Trem2 H157Y увеличивает выработку растворимого TREM2 и уменьшает амилоидную патологию.
Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 8 (2023) Цитировать эту статью
3702 Доступа
4 цитаты
23 Альтметрика
Подробности о метриках
Исправление к этой статье опубликовано 28 апреля 2023 г.
Эта статья обновлена
Было обнаружено, что редкий вариант TREM2 p.H157Y (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 2) увеличивает риск болезни Альцгеймера (БА). Эта мутация расположена в сайте расщепления внеклеточного домена TREM2. Эктопическая экспрессия TREM2-H157Y в клетках HEK293 приводила к усилению выделения TREM2. Однако физиологические последствия мутации TREM2 H157Y остаются неизвестными при отсутствии и наличии патологий, связанных с AD.
Мы создали новую модель мыши с нокаутом Trem2 H157Y с помощью технологии CRISPR/Cas9 и исследовали влияние Trem2 H157Y на протеолитическую обработку TREM2, синаптическую функцию и амилоидные патологии, связанные с AD, путем проведения биохимических анализов, целевого масс-спектрометрического анализа TREM2, гиппокампа. электрофизиология, иммунофлуоресцентное окрашивание, микродиализ in vivo и секвенирование кортикальной массы РНК.
В соответствии с предыдущими результатами in vitro, Trem2 H157Y увеличивает выделение TREM2 с повышенными уровнями растворимого TREM2 в мозге и сыворотке. Более того, Trem2 H157Y усиливает синаптическую пластичность, не влияя на плотность и морфологию микроглии или передачу сигналов TREM2. При наличии амилоидной патологии Trem2 H157Y ускоряет клиренс β-амилоида (Aβ) и снижает амилоидную нагрузку, дистрофические нейриты и глиоз в двух независимых линиях-основателях. Целевой масс-спектрометрический анализ TREM2 выявил более высокие соотношения растворимого и полноразмерного TREM2-H157Y по сравнению с TREM2 дикого типа, что указывает на то, что мутация H157Y способствует выделению TREM2 в присутствии Aβ. Далее было обнаружено снижение передачи сигналов TREM2 у гомозиготных мышей Trem2 H157Y. Транскриптомное профилирование показало, что Trem2 H157Y подавляет гены, связанные с нейровоспалением, и иммунный модуль, коррелирующий с амилоидной патологией.
В совокупности наши результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии мутации Trem2 H157Y на синаптическую функцию и смягчение амилоидной патологии. Принимая во внимание генетическую связь TREM2 p.H157Y с риском AD, мы предполагаем, что TREM2 H157Y у людей может увеличивать риск AD через амилоид-независимый путь, например, его влияние на таупатию и нейродегенерацию, которые заслуживают дальнейшего изучения.
Болезнь Альцгеймера (БА) — хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся патологическим отложением внеклеточных амилоидных бляшек и внутринейрональных гиперфосфорилированных тау-клубков, а также выраженной активацией микроглии в ответ на нейропатологию и нейродегенерацию [1,2,3]. Обнаружено, что множественные варианты генов микроглии связаны с риском развития болезни Альцгеймера [4]. Среди них вариант триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 (TREM2), p.H157Y (TREM2) был идентифицирован у относительно небольшого числа носителей и обеспечивал повышенный риск БА с отношением шансов (ОШ) 11,01 (частота минорного аллеля (MAF)). , 0,4%) в когорте китайцев хань [5], тогда как в когорте европеоидов, использованной в проекте секвенирования болезни Альцгеймера, ОШ составляло 4,7 (MAF, 0,06%) [6]. Однако неясно, как этот редкий вариант TREM2 способствует риску болезни Альцгеймера.
TREM2 представляет собой иммунорецептор, экспрессирующийся исключительно в микроглии центральной нервной системы и в миелоидных клетках (например, макрофагах) на периферии [7]. Он состоит из Ig-подобного домена V-типа, стебельковой области, трансмембранного домена и короткого цитоплазматического хвоста [8]. Большинство вариантов TREM2, связанных с риском AD (например, p.R47H, p.R62H), расположены в экзоне 2, который кодирует Ig-подобный домен [9,10,11]. Эти патогенные мутации в основном приводят к неэффективному связыванию лигандов, таких как олигомеры амилоида-β (Aβ) [12,13,14], фибриллярные Aβ-ассоциированные анионные липиды [15], ЛПНП [6, 16], ЛПВП [6] и аполипопротеины [16, 17]. Эти нарушения связаны с дисфункцией микроглии при фагоцитозе in vitro [16, 18, 19] и поглощением амилоидных бляшек in vivo [20, 21]. Напротив, вариант p.H157Y расположен в экзоне 3, который кодирует область стебля. Интересно, что сайт H157-S158 был идентифицирован как сайт расщепления ADAM10/17, где образуется растворимый TREM2 (sTREM2) [22,23,24]. Было обнаружено, что эктопическая экспрессия TREM2-H157Y в клетках HEK293 увеличивает sTREM2 в кондиционированной среде и снижает мембранассоциированный зрелый полноразмерный TREM2 [23, 24]. Повышенное выделение TREM2 может быть связано с нарушением фагоцитоза pHrodo-E.Coli в клетках HEK293 [23] и снижением активации передачи сигналов TREM2 в ответ на фосфатидилсерин в Т-клетках 2B4 [6]. Несмотря на эти наблюдения in vitro, последствия мутации TREM2 H157Y in vivo остаются неизвестными.