Апоптозная гибель клеток при заболевании – современное понимание NCCD 2023

Клеточная смерть и дифференцировка, том 30, страницы 1097–1154 (2023 г.) Процитировать эту статью

13 тысяч доступов

5 цитат

94 Альтметрика

Подробности о метриках

Апоптоз — это форма регулируемой гибели клеток (RCD), в которой участвуют протеазы семейства каспаз. Фармакологические и генетические стратегии, которые экспериментально ингибируют или задерживают апоптоз в системах млекопитающих, выявили ключевой вклад этого процесса не только в (пост)эмбриональное развитие и гомеостаз взрослых тканей, но также и в этиологию множества заболеваний человека. В соответствии с этим представлением, в то время как дефекты молекулярного механизма апоптотической гибели клеток нарушают развитие организма и способствуют онкогенезу, необоснованная активация апоптоза способствует потере клеток и повреждению тканей в контексте различных неврологических, сердечно-сосудистых, почечных, печеночных, инфекционных, неопластических и тканевых заболеваний. воспалительные состояния. Здесь Номенклатурный комитет по клеточной смерти (NCCD) собрался, чтобы критически обобщить обширную доклиническую литературу, механистически связывающую основной апоптотический аппарат с гомеостазом организма в контексте заболевания.

Внутренний и внешний апоптоз представляют собой формы регулируемой гибели клеток (RCD), способствующие гибели клеток наряду с активацией протеаз семейства каспаз.

В организмах млекопитающих каспазы-палачи активируются после того, как клетки уже готовы умереть.

Апоптозом можно манипулировать генетическими или фармакологическими средствами, и было разработано множество генетически модифицированных животных моделей и фармакологических инструментов для модуляции апоптоза.

Апоптоз тесно вовлечен как в (пост)эмбриональное развитие, так и в гомеостаз взрослых тканей.

Нарушение регуляции апоптоза способствует онкогенезу и способствует этиологии множества заболеваний человека, включая сердечно-сосудистые, печеночные, почечные, воспалительные и неврологические состояния.

На сегодняшний день венетоклакс является единственным индуктором апоптоза, получившим одобрение регулирующих органов для применения у человека.

Станут ли доступны ингибиторы апоптотических каспаз с повышенной целевой специфичностью?

Войдут ли в клиническую практику средства, специально разработанные для модуляции апоптоза, для лечения солидных опухолей или других заболеваний человека, помимо гематологических злокачественных новообразований?

Возможно ли разработать комбинаторные стратегии, направленные на ингибирование апоптоза при прерывании компенсаторной активации других сигнальных каскадов RCD?

Будет ли возможно специфически ингибировать передачу сигналов апоптоза, не влияя на другие процессы, зависящие от регуляторов апоптоза, такие как дифференцировка, пролиферация и воспалительные реакции?

Здоровье и гомеостаз многоклеточных организмов зависят от жесткого баланса между пролиферацией клеток и их гибелью. В этом контексте большой объем экспериментальных данных продемонстрировал существование формы регулируемой гибели клеток (RCD), которая выполняется генетически запрограммированным процессом и, следовательно, поддается манипулированию генетическими или фармакологическими средствами [1]. За последние десятилетия были охарактеризованы многочисленные варианты РЦД на генетическом, биохимическом, функциональном и иммунологическом уровне [2,3,4,5,6,7,8]. Например, программируемая клеточная смерть (ПКС) функционально определяется как модальность РКД, активируемая в чисто физиологических условиях (т.е. при отсутствии нарушений внеклеточного или внутриклеточного гомеостаза) в контексте эмбрионального/постэмбрионального развития или взрослой ткани. гомеостаз [1, 9]. И наоборот, патологическое RCD неизменно инициируется в контексте неспособности адаптироваться к изменениям во внеклеточном или внутриклеточном гомеостазе, представляя собой фактическую программу организма по устранению чрезмерно поврежденных и/или потенциально вредных клеток, таких как клетки, инфицированные патогены [1, 10]. С биохимической точки зрения, все большее число модальностей RCD определяется Комитетом по номенклатуре клеточной смерти (NCCD) на основе механистического участия конкретных молекулярных компонентов [1, 11]. Например, апоптотическая гибель клеток определяется как форма RCD, которой способствуют протеазы семейства каспаз, а именно каспаза 3 (CASP3), CASP6 и CASP7, и инициируется CASP8 и CASP9 [1, 12, 13]. Однако в организмах млекопитающих, за исключением CASP8, апоптотические каспазы просто ускоряют RCD, поскольку их активация происходит, когда клетки уже готовы умереть [1, 14,15,16]. Это означает, что в отличие от более простых организмов (например, Caenorhabditis elegans), у которых устранение апоптотической каспазы полностью спасает клетки от гибели, у млекопитающих апоптотическую гибель клеток можно в лучшем случае замедлить, но не предотвратить с помощью фармакологических или генетических стратегий, ингибирующих активность этих каспаз. . Некроз, вызванный переходом митохондриальной проницаемости (MPT), некроптоз, ферроптоз, пироптоз, партанатоз, энтотическая гибель клеток, NETотическая гибель клеток, лизосомо-зависимая гибель клеток и аутофагия-зависимая гибель клеток представляют собой формы RCD, которые включают точные молекулярные события и, следовательно, могут также можно манипулировать с помощью фармакологических или генетических вмешательств [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. Недавно были идентифицированы другие модальности RCD, такие как алкалиптоз [20], купроптоз [21] и PANoptosis (включающий одновременную активацию пироптоза, апоптоза и некроптоза) [22], и их модули передачи сигналов находятся в стадии изучения. Важность этих последних форм РКР для здоровья и болезней пока неизвестна.